Hoved // Tester

Angiotensin

Angiotensin (Gresk Angeion - kar + Latin Tensio - spenning) er et biologisk aktivt oligopeptid som øker blodtrykket; i kroppen er produsert av serum α2-globulin under påvirkning av gammelt renin. Med en reduksjon i nyreblodtilførselen og en mangel på natriumioner i kroppen, frigjøres renin i blodet, som syntetiseres i nyrene ved siden av siden. Hvordan reninproteinase påvirker serum α2-globulin (det såkalte hypertenzinogen), mens et dekapeptid kalt angiotensin 1 blir spaltet. Under påvirkning av convertase (ACE) spaltes 2 aminosyrer (leucin og histidin) fra det fysiologisk inerte angiotenin I-molekylet og biologisk det aktive oktapeptidet er angiotensin 2, som har høy fysiologisk aktivitet. En betydelig del av disse transformasjonene oppstår når blod passerer gjennom lungene. Det skal bemerkes at angiotensin raskt ødelegges av angiotensinaser (spesielt aminopeptidase), dette skjer ved spaltning av aminosyrer fra den N-terinal enden av peptidmolekylet. Det er viktig å vite at halveringstiden for angiotensin er 60-120 sekunder. Angiotensinaser finnes i mange vev, men deres høyeste konsentrasjon er i erytrocytter. I tillegg til det ovennevnte, bør det legges til at det er en mekanisme for fangst av angiotensinmolekyler av karene i de indre organene. Et kompleks av biologisk aktive stoffer som samhandler med hverandre danner det såkalte renin-angiotensin-aldosteronsystemet, som er involvert i reguleringen av blodsirkulasjonen og vannsaltmetabolismen..

Angiotensin er løselig i iseddik, i vann og i etylenglykol, men lite løselig i etanol, uoppløselig i etylkloroform, eter; nedbrytes i biologiske væsker og i et alkalisk miljø som inneholder angiotensinaser; har svak immunologisk aktivitet. Angiotensin, i motsetning til noradrenalin, forårsaker ikke frigjøring av blod fra depotet, og når det gjelder styrken og naturen til vasokonstriktoreffekten, overstiger det signifikant noradrenalin. Dette faktum forklares med tilstedeværelsen av sensitive angiotensinreseptorer bare i de pre-kapillære arterioler, som er ujevnt plassert i kroppen. Derfor er effekten av angiotensin på forskjellige kar ikke den samme. Den systemiske pressoreffekten manifesteres av en reduksjon i nyre-, tarm- og kutan blodstrøm og en økning i den i hjertet, hjernen og binyrene. Potensiering av venstre ventrikkel myokard er et sekundært resultat av endringer i hemodynamiske parametere, men det bør bemerkes at i eksperimenter med papillærmuskulatur ble det funnet en ubetydelig direkte forsterkende effekt av angiotensin 2 på hjertefunksjonen. Høye doser angiotensin 2 kan forårsake vasokonstriksjon i hjernen og hjertet. Angiotensin 2 har en direkte effekt på hjertet og blodårene og indirekte gjennom effekten på sentralnervesystemet og endokrine kjertler, og øker utskillelsen av noradrenalin og adrenalin i binyrene, noe som forbedrer vasokonstriktor-sympatiske reaksjoner og effekter på eksogent noradrenalin. Effekten av angiotensin 2 på tarmmuskulaturen reduseres som et resultat av blokkering av de kolinerge effektene av atropinsulfat og omvendt forsterkes av kolinesterasehemmere. De grunnleggende kardiovaskulære responsene på angiotensin 2 dannes som et resultat av dets direkte effekt på vaskulær glatt muskulatur. Pressoreffekten av angiotensin 2 vedvarer etter blokkering av både α- og β-adrenerge reseptorer, etter denervering av carotis sinus, transeksjon av vagusnerven, selv om alvorlighetsgraden av disse reaksjonene kan variere betydelig. Nervesystemets innflytelse på produksjonen av angiotensin i blodserumet kan utføres gjennom tonen i de gamle karene, svingninger i blodtrykket, og muligens som et resultat av direkte effekter på produksjonen av renin. Adrenerge nerver slutter nær cellene i det juxtaglomerulære komplekset.

Fysiologiske funksjoner av angiotensin 2 i kroppen:

1. opprettholde blodtrykket på et normalt nivå, til tross for forskjellene i natriuminntak i kroppen;
2. forebygging av en kraftig reduksjon i blodtrykket;
3. regulering av sammensetningen av ekstracellulær væske, spesielt natrium- og kaliumioner.

Angiotensin 2 aktiverer biosyntese av aldosteron i binyrene og i sin tur reabsorpsjon av natriumioner i nyrene og fører til en forsinkelse av sistnevnte i kroppen. Angiotensin 2 øker produksjonen av vasopressin (ADH), noe som bidrar til oppbevaring av vann i kroppen, ettersom det påvirker prosessene for nyreabsorpsjon av vann. Samtidig forårsaker angiotensin 2 tørsten. Angiotensin 2 er en viktig faktor som hjelper til med å opprettholde kroppens homeostase i forhold til tap av væske, natrium og blodtrykksreduksjon. En økning i aktiviteten til renin-angiotensinsystemet påvirker patogenesen av visse former for arteriell hypertensjon, iskemisk hjertesykdom, hjertesvikt, hjernesirkulasjonsforstyrrelser, etc. ventrikkel, samt veggene i blodkarene. I farmakoterapi av disse kardiovaskulære sykdommene er undertrykkelse av effekten av angiotensin 2 på målorganer av stor betydning, noe som oppnås ved å bruke β-adrenerge reseptorblokkere (hemme frigjøring av renin i nyrene og følgelig dannelsen av et mellomprodukt - angiotensin 1) ved bruk av ACE-hemmere (kaptopril, enalapril, lisinopril, perindopril, moexipril, etc.), angiotensin 2-reseptorblokkere (losartan, valsartan). I tillegg brukes angiotensin 2 (angiotensinamid) preparater som et antihypertensivt medikament..

Godt å vite

• Enalapril
• Angiotensinogen
• Captopril

© VetConsult +, 2015. Alle rettigheter forbeholdt. Bruk av alt materiale som er lagt ut på nettstedet er tillatt forutsatt en lenke til ressursen. Når du kopierer eller delvis bruker materiale fra sidene på nettstedet, er det viktig å plassere en direkte hyperkobling åpen for søkemotorer i underoverskriften eller i første avsnitt av artikkelen.

Angiotensin: hormonsyntese, funksjoner, reseptorblokkere

Angiotensin er et peptidhormon som forårsaker innsnevring av blodkar (vasokonstriksjon), høyt blodtrykk og frigjøring av aldosteron fra binyrebarken i blodet.

Angiotensin spiller en viktig rolle i renin-angiotensin-aldosteronsystemet, som er hovedmålet for legemidler som senker blodtrykket.

Den viktigste virkningsmekanismen til angiotensin 2-reseptorantagonister er assosiert med AT-blokkade₁-reseptorer, på grunn av hvilken den negative effekten av angiotensin 2 på vaskulær tone elimineres og høyt blodtrykk normaliseres.

Nivået av angiotensin i blodet stiger med nyrehypertensjon og reninproduserende svulster i nyrene, og synker med dehydrering, Conn's syndrom og nyrefjerning..

Syntese av angiotensin

Forløperen til angiotensin er angiotensinogen - et protein i globulin-klassen, som tilhører slanger og produseres hovedsakelig av leveren.

Produksjonen av angiotensin 1 skjer under påvirkning av renin på angiotensinogenet. Renin er et proteolytisk enzym som tilhører de mest betydningsfulle nyrefaktorene som er involvert i regulering av blodtrykk, mens det i seg selv ikke har trykkegenskaper. Angiotensin 1 mangler også vasopressoraktivitet og omdannes raskt til angiotensin 2, som er den mest potente av alle kjente pressorfaktorer. Omdannelsen av angiotensin 1 til angiotensin 2 skjer på grunn av fjerning av C-terminale rester under påvirkning av et angiotensinkonverterende enzym, som er tilstede i alle kroppens vev, men som syntetiseres mest i lungene. Den påfølgende nedbrytningen av angiotensin 2 fører til dannelsen av angiotensin 3 og angiotensin 4.

I tillegg besitter evnen til å danne angiotensin 2 fra angiotensin 1 av tonin, chymaser, cathepsin G og andre serinproteaser, som er den såkalte alternative veien for dannelse av angiotensin 2..

Renin-angiotensin-aldosteronsystem

Renin-angiotensin-aldosteron-systemet er et hormonelt system som regulerer blodtrykk og blodvolum i kroppen.

Legemidler som virker ved å blokkere angiotensinreseptorer har blitt utviklet i løpet av studiet av angiotensin 2-hemmere, som er i stand til å blokkere dets dannelse eller virkning og dermed redusere aktiviteten til renin-angiotensin-aldosteronsystemet.

Renin-angiotensin-aldosteron-kaskaden begynner med syntesen av preprorenin ved translasjon av renin-mRNA i juxtaglomerulære celler i de afferente arterioler i nyrene, hvor prorenin dannes fra preprorenin. En vesentlig del av sistnevnte frigjøres i blodet ved eksocytose, men en del av prorenin omdannes til renin i sekretoriske granulater av juxtaglomerulære celler, og frigjøres også i blodet. Av denne grunn er det normale volumet av sirkulerende prorenin i blodet mye høyere enn konsentrasjonen av aktivt renin. Kontroll av reninproduksjon er en avgjørende faktor i aktiviteten til renin-angiotensin-aldosteronsystemet.

Renin regulerer syntesen av angiotensin 1, som ikke har noen biologisk aktivitet og fungerer som en forløper for angiotensin 2, som er en sterk direkte vasokonstriktor. Under dens innflytelse er det en innsnevring av blodkar og en påfølgende økning i blodtrykk. Det har også en protrombotisk effekt - det regulerer blodplateadhesjon og aggregering. I tillegg potenserer angiotensin 2 frigjøringen av noradrenalin, øker produksjonen av adrenokortikotropisk hormon og antidiuretisk hormon og er i stand til å forårsake tørst. Ved å øke trykket i nyrene og innsnevre de efferente arteriolene, øker angiotensin 2 den glomerulære filtreringshastigheten.

Angiotensin 2 utøver sin effekt på kroppens celler gjennom forskjellige typer angiotensinreseptorer (AT-reseptorer). Angiotensin 2 har størst tilhørighet til AT₁-reseptorer, som hovedsakelig er lokalisert i glatte muskler i blodkar, hjertet, noen områder av hjernen, leveren, nyrene, binyrebarken. Halveringstiden for angiotensin 2 er 12 minutter. Angiotensin 3, dannet av angiotensin 2, har 40% av sin aktivitet. Halveringstiden til angiotensin 3 i blodet er omtrent 30 sekunder, i kroppsvev - 15-30 minutter. Angiotensin 4 er et heksopeptid og har samme egenskaper som angiotensin 3.

En langvarig økning i konsentrasjonen av angiotensin 2 fører til en reduksjon i cellers følsomhet overfor insulin med høy risiko for å utvikle type 2 diabetes mellitus.

Angiotensin 2 og det ekstracellulære nivået av kaliumioner er blant de viktigste regulatorene av aldosteron, som er en viktig regulator av kalium- og natriumbalanse i kroppen og spiller en viktig rolle i kontrollen av væskevolum. Det øker reabsorpsjonen av vann og natrium i de distale kronglede tubuli, samler kanaler, spytt- og svettekjertler og tykktarmen, og forårsaker utskillelse av kalium- og hydrogenioner. En økt konsentrasjon av aldosteron i blodet fører til en forsinkelse i kroppen av natrium og økt utskillelse av kalium i urinen, det vil si til en reduksjon i nivået av dette sporstoffet i blodserumet (hypokalemi).

Forhøyede angiotensinnivåer

Med en langvarig økning i konsentrasjonen av angiotensin 2 i blodet og vevet øker dannelsen av kollagenfibre og hypertrofi av glatte muskelceller i blodårene utvikler seg. Som et resultat tykkes blodkarens vegger, deres indre diameter avtar, noe som fører til en økning i blodtrykket. I tillegg oppstår uttømming og degenerering av hjertemuskelceller, etterfulgt av deres død og erstatning av bindevev, som er årsaken til utviklingen av hjertesvikt..

Langvarig krampe og hypertrofi i det muskulære laget i blodårene forårsaker forverring av blodtilførselen til organer og vev, primært hjernen, hjertet, nyrene og den visuelle analysatoren. En langvarig mangel på blodtilførsel til nyrene fører til dystrofi, nefrosklerose og dannelse av nyresvikt. Med utilstrekkelig blodtilførsel til hjernen observeres søvnforstyrrelser, følelsesmessige forstyrrelser, redusert intelligens, hukommelse, tinnitus, hodepine, svimmelhet, etc. Hjerteskemi kan kompliseres av angina pectoris, hjerteinfarkt. Utilstrekkelig blodtilførsel til netthinnen fører til en progressiv reduksjon i synsstyrken.

Renin regulerer syntesen av angiotensin 1, som ikke har noen biologisk aktivitet og fungerer som en forløper for angiotensin 2, som fungerer som en sterk direkte vasokonstriktor.

En langvarig økning i konsentrasjonen av angiotensin 2 fører til en reduksjon i cellers følsomhet overfor insulin med høy risiko for å utvikle type 2 diabetes mellitus.

Angiotensin 2-blokkere

Angiotensin 2-blokkere (angiotensin 2-antagonister) er en gruppe medisiner som senker blodtrykket.

Legemidler som virker ved å blokkere angiotensinreseptorer er utviklet i løpet av studiet av angiotensin 2-hemmere, som er i stand til å blokkere dannelsen eller virkningen og dermed redusere aktiviteten til renin-angiotensin-aldosteronsystemet. Disse stoffene inkluderer rhininsynteseinhibitorer, angiotensinogendannelsesinhibitorer, angiotensinkonverterende enzyminhibitorer, angiotensinreseptorantagonister, etc..

Angiotensin 2-reseptorblokkere (antagonister) er en gruppe antihypertensiva som kombinerer medisiner som modulerer funksjonen til renin-angiotensin-aldosteronsystemet gjennom interaksjon med angiotensinreseptorer..

Den viktigste virkningsmekanismen til angiotensin 2-reseptorantagonister er assosiert med AT-blokkade₁-reseptorer, og eliminerer dermed den ugunstige effekten av angiotensin 2 på vaskulær tone og normaliserer høyt blodtrykk. Å ta medisiner fra denne gruppen gir en langsiktig antihypertensiv og organobeskyttende effekt..

Kliniske studier pågår for å studere effekten og sikkerheten til angiotensin 2-reseptorblokkere..

Angiotensin: hormonfunksjoner, reseptorblokkere, syntese

Angiotensin er et peptidhormon som får blodtrykket til å stige ved å trekke blodårene.

I menneskekroppen utfører angiotensin følgende funksjoner:

• provoserer en sammentrekning av perifere blodkar;
• stimulerer produksjonen og utskillelsen av aldosteron i binyrebarken;
• innsnevrer karene i nyrene, og reduserer dermed blodstrømmen, noe som resulterer i en reduksjon i glomerulær filtrering;
• påvirker sentralnervesystemet ved å øke produksjonen av antidiuretisk hormon eller vasopressin.

Hormonet virker i en veldig kort periode (flere minutter), så blir det ødelagt og inaktive enzymer dannes.

Angiotensinreseptorblokkere

Angiotensin 2-blokkere (angiotensin 2-antagonister) inkluderer legemidler som senker blodtrykket. Det er følgende grupper medikamenter som påvirker nivået av hormonet i kroppen:

• hemmere av dannelsen av angiotensin;
• inhibitorer av reninsyntese;
• angiotensinkonverterende enzymhemmere.

Disse stoffene interagerer med angiotensinreseptorer, påvirker arbeidet til renin-angiotensin-aldosteronsystemet, noe som resulterer i en gradvis eller kraftig reduksjon i blodtrykket..

De aktive stoffene, som kommer inn i menneskekroppen, blokkerer AT-reseptorer, på grunn av hvilken den negative effekten på vaskulær tone elimineres, og høyt blodtrykk blir normal..

Når du tar medisiner fra denne gruppen, oppstår ofte følgende bivirkninger:

• hodepine;
• svimmelhet;
• søvnløshet;
• hoste;
• nesetetthet;
• endringer i bihulene;
• smerter i magen, brystet, bena;
• kvalme;
• flatulens;
• muskel svakhet;
• økt tretthet.

Mindre vanlig utvikler pasienter som tar medisiner fra denne gruppen anemi, anafylaktiske reaksjoner, urtikaria, synshemming, faryngitt, laryngitt, neseblod, forstoppelse, gastritt, dermatitt, tørr hud, skallethet. Noen ganger kan medisiner føre til psykiske lidelser som manifesterer seg som søvnforstyrrelser, mareritt, angst, forvirring, depresjon.

Hvis nivået av angiotensin 2 økes i kroppen i lang tid, øker antallet kollagenfibre, som et resultat av hvilke glatte muskelceller i blodkar hypertrofi.

Kontraindikasjoner for terapi er følgende sykdommer og / eller tilstander:

• alvorlig leversvikt;
• tilstand etter nyretransplantasjon;
• graviditet og amming;
• individuell intoleranse mot komponenter.

Legemidlet for å senke blodtrykket, dosering, behandlingsvarighet og diett skal foreskrives av en lege etter en personlig konsultasjon.

Hormonsyntese

Produksjonen av angiotensin 1 kommer fra angiotensinogen, som igjen syntetiseres av leveren. Dette stoffet er et protein i klassen globuliner relatert til slanger. Renin (proteolytisk enzym) virker på angiotensinogen. Den har ingen trykkegenskaper, men tar en aktiv rolle i reguleringen av blodtrykket.

Angiotensin 1 mangler vasopressoraktivitet. Det omdannes raskt til angiotensin 2 på grunn av fjerning av de terminale C-terminale restene. Denne prosessen stimuleres av angiotensinkonverterende enzymer, som finnes i alle vev i kroppen, men de fleste av dem finnes i lungene. Angiotensin 2 er en av de mest potente av alle pressorfaktorer. Produksjonen er også påvirket av tonin, chymase, cathepsin G (denne banen betraktes som alternativ). I fremtiden spaltes også angiotensin 2, med dannelsen av angiotensin 3 og 4.

Renin-angiotensin-aldosteron-systemet er et kompleks av hormoner som regulerer blodtrykk og blodvolum. Opprinnelig produserer nyrene preprorenin. Deretter blir den omdannet til renin. En betydelig mengde av det kastes i blodet. Renin regulerer produksjonen av angiotensin 1, som er en type II hormonforløper.

Endringer i hormonaktivitet

Aktiviteten til hormonet øker med følgende patologier:

• nyrehypertensjon;
• ondartede eller godartede svulster i nyrene som produserer renin;
• iskemi i nyrene;
• tar p-piller.

Renin-angiotensin-aldosteron-systemet er et kompleks av hormoner som regulerer blodtrykk og blodvolum.

Aktiviteten til angiotensin kan avta hvis pasienten har følgende sykdommer:

• primær hyperaldosteronisme som skyldes binyretumorer;
• fjerning av nyrene;
• dehydrering av kroppen.

Konsekvenser av høye hormonnivåer

Hvis nivået av angiotensin 2 er forhøyet i kroppen i lang tid, øker antallet kollagenfibre, som et resultat av hvilke glatte muskelceller i blodkar hypertrofi. Deretter kan dette føre til en fortykning av veggene i blodårene, noe som påvirker diameteren negativt. Innsnevring av arterier og årer fører til høyt blodtrykk.

En annen konsekvens av en økning i nivået av angiotensin 2 i kroppen er dystrofi og utarmning av hjertemuskelceller. Senere dør de og blir erstattet av bindevev, som kan forårsake hjertesvikt..

Vaskulære problemer fører til at blodtilførselen til vevet forstyrres, og de opplever hypoksi. Som et resultat utvikler følgende patologier:

• kardiovaskulært system: angina pectoris, iskemi, hjerteinfarkt;
• hjerne: sklerose, søvnforstyrrelser, tinnitus, hukommelsestap, intellektuell funksjonshemning, hyppig hodepine, svimmelhet;
• urinveissystemet: nyredystrofi, nyresvikt, nefrosklerose;
• synsorganer: synshemming, blindhet;
• endokrine systemet: brudd på følsomheten til celler for insulin, som i fremtiden kan føre til utseende av type 2 diabetes mellitus.

Hvordan bestemme hormonnivået

Pasienter med hypertensjon kan få tildelt en studie som vil bidra til å bestemme reninaktivitet i plasma. For analyse, ta blod fra en blodåre. For at resultatene av studien skal være nøyaktige, må du forberede deg på den..

Hvis studien utføres med aktivering av reninsekresjon, må pasienten begrense saltinntaket til 20 mmol per dag tre dager før materialet tas. En studie uten reninaktivering sørger for en reduksjon i salt i dietten til 120 mmol per dag. 8 timer før testen, må du nekte å spise.

Nivået av angiotensin 2 i blodprøver blir vurdert ved bruk av radioimmunoanalyse (RIA). Normen for innholdet av angiotensin 1 er fra 11 til 88 pg / ml. Mengden angiotensin 2 bør være mellom 12 og 36 pg / ml.

En analyse for å bestemme nivået av hormonet avslører deltagelsen av renin-angiotensin-aldosteronsystemet i mekanismen for utvikling av arteriell hypertensjon.

Farmakologisk gruppe - Angiotensin II reseptorantagonister (AT₁-undertype)

Undergruppemedisiner er ekskludert. Muliggjøre

Beskrivelse

Angiotensin II reseptorantagonister, eller AT-blokkere₁-reseptorer - en av de nye gruppene med antihypertensiva. Den kombinerer medisiner som modulerer funksjonen til renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) gjennom interaksjon med angiotensinreseptorer.

RAAS spiller en viktig rolle i reguleringen av blodtrykk, patogenesen av arteriell hypertensjon og kronisk hjertesvikt (CHF), samt en rekke andre sykdommer. Angiotensiner (fra angio-vaskulær og tensio-spenning) er peptider dannet i kroppen fra angiotensinogen, som er et glykoprotein (alfa₂-globulin) av blodplasma, syntetisert i leveren. Under innflytelse av renin (et enzym dannet i det nebutaglomerulære apparatet i nyrene) hydrolyseres angiotensinogenpolypeptidet, som ikke har trykkaktivitet, og danner angiotensin I, et biologisk inaktivt dekapeptid som lett kan utsettes for ytterligere transformasjoner. Under virkningen av angiotensin-converting enzym (ACE), som dannes i lungene, blir angiotensin I omdannet til et oktapeptid - angiotensin II, som er en svært aktiv endogen trykkforbindelse.

Angiotensin II er RAASs viktigste effektorpeptid. Det har en sterk vasokonstriktoreffekt, øker OPSS, forårsaker en rask økning i blodtrykket. I tillegg stimulerer det utskillelsen av aldosteron, og i høye konsentrasjoner øker det utskillelsen av antidiuretisk hormon (økt natrium- og vannreabsorpsjon, hypervolemi) og forårsaker sympatisk aktivering. Alle disse effektene bidrar til utviklingen av hypertensjon..

Angiotensin II metaboliseres raskt (halveringstid - 12 minutter) med deltagelse av aminopeptidase A for å danne angiotensin III og deretter under påvirkning av aminopeptidase N - angiotensin IV, som har biologisk aktivitet. Angiotensin III stimulerer produksjonen av aldosteron av binyrene, har en positiv inotrop aktivitet. Angiotensin IV, antagelig involvert i reguleringen av hemostase.

Det er kjent at i tillegg til RAAS av systemisk blodstrøm, hvis aktivering fører til kortsiktige effekter (inkludert som vasokonstriksjon, økt blodtrykk, sekresjon av aldosteron), er det lokal (vev) RAAS i forskjellige organer og vev, inkl. i hjertet, nyrene, hjernen, blodårene. Den økte aktiviteten til vev RAAS bestemmer de langsiktige effektene av angiotensin II, som manifesteres av strukturelle og funksjonelle endringer i målorganer og fører til utvikling av patologiske prosesser som hjerteinfarkt, myofibrose, aterosklerotiske lesjoner i hjernekar, nyreskader, etc..

Det er nå vist at i tillegg til den ACE-avhengige banen for å konvertere angiotensin I til angiotensin II, er det alternative veier som involverer chymaser, cathepsin G, tonin og andre serinproteaser. Chymaser, eller chymotrypsinlignende proteaser, er glykoproteiner med en molekylvekt på ca. 30 000. Chymaser har høy spesifisitet for angiotensin I. I forskjellige organer og vev er det enten ACE-avhengige eller alternative veier for angiotensin II-dannelse. Dermed ble det i vevet i humant hjerteinfarkt, hjerteserinprotease, dets DNA og mRNA funnet. Videre er den største mengden av dette enzymet inneholdt i venstre ventrikkel myokard, der chymaseveien utgjør mer enn 80%. Kjemaseavhengig dannelse av angiotensin II er fremherskende i myokardinterstitium, adventitia og vaskulære medier, mens ACE-avhengig - i blodplasma.

Angiotensin II kan også dannes direkte fra angiotensinogen ved reaksjoner katalysert av vevsplasminogenaktivator, tonin, cathepsin G, etc..

Det antas at aktivering av alternative veier for dannelse av angiotensin II spiller en viktig rolle i prosessene for kardiovaskulær ombygging..

De fysiologiske effektene av angiotensin II, i likhet med andre biologisk aktive angiotensiner, blir realisert på mobilnivå gjennom spesifikke angiotensinreseptorer..

Hittil har eksistensen av flere undertyper av angiotensinreseptorer blitt etablert: AT₁, PÅ₂, PÅ₃ og AT₄ og så videre.

Hos mennesker er to undertyper av membranbundne, G-proteinkoblede angiotensin II-reseptorer identifisert og studert mest - AT-undertyper₁ og AT₂.

PÅ₁-reseptorer er lokalisert i forskjellige organer og vev, hovedsakelig i vaskulær glatt muskulatur, hjerte, lever, binyrebark, nyrer, lunger, i noen områder av hjernen.

De fleste fysiologiske effektene av angiotensin II, inkludert de ugunstige, formidles av AT₁-reseptorer:

- arteriell vasokonstriksjon, inkl. vasokonstriksjon av arterioler i renale glomeruli (spesielt efferent), økt hydraulisk trykk i renal glomeruli,

- økt natriumreabsorpsjon i de proksimale nyretubuli,

- utskillelse av aldosteron av binyrebarken,

- utskillelse av vasopressin, endotelin-1,

- økt frigjøring av noradrenalin fra sympatiske nerveender, aktivering av det sympatiske binyresystemet,

- spredning av vaskulære glatte muskelceller, intimal hyperplasi, kardiomyocytthypertrofi, stimulering av vaskulære og hjerteoppussingsprosesser.

I arteriell hypertensjon mot bakgrunn av overdreven aktivering av RAAS, AT-mediert₁-reseptoreffekter av angiotensin II direkte eller indirekte bidrar til en økning i blodtrykket. I tillegg ledsages stimuleringen av disse reseptorene av den skadelige effekten av angiotensin II på det kardiovaskulære systemet, inkludert utvikling av hjerteinfarkt, fortykning av arterieveggene, etc..

AT-medierte effekter av angiotensin II₂-reseptorer har blitt oppdaget bare de siste årene.

Et stort antall AT₂-reseptorer finnes i vevet til fosteret (inkludert hjernen). I postnatalt periode, antall AT₂-reseptorer i humant vev avtar. Eksperimentelle studier, spesielt hos mus der genet som koder for AT ble forstyrret₂-reseptorer, antyder deres deltakelse i vekst- og modningsprosesser, inkludert celleproliferasjon og differensiering, utvikling av embryonale vev, samt dannelse av utforskende atferd.

PÅ₂-reseptorer finnes i hjertet, blodkar, binyrene, nyrene, noen områder av hjernen, reproduktive organer, inkl. i livmoren, atresiserte eggstokkfollikler, så vel som i hudsår. Det er vist at antall AT₂-reseptorer kan øke med vevsskade (inkludert blodkar), hjerteinfarkt, hjertesvikt. Det antas at disse reseptorene kan være involvert i prosessene med vevsregenerering og programmert celledød (apoptose).

Nyere studier viser at de kardiovaskulære effektene av angiotensin II formidlet av AT₂-reseptorer, motsatt av effektene forårsaket av AT-eksitasjon₁-reseptorer, og er relativt svakt uttrykt. AT stimulering₂-reseptorer ledsaget av vasodilatasjon, hemming av cellevekst, inkl. undertrykkelse av celleproliferasjon (endotel- og glattmuskelceller i vaskulærveggen, fibroblaster, etc.), hemming av kardiomyocytthypertrofi.

Den fysiologiske rollen til type II angiotensin II reseptorer (AT₂) hos mennesker og deres forhold til kardiovaskulær homeostase er foreløpig ikke fullt ut forstått.

Svært selektive AT-antagonister er blitt syntetisert₂-reseptorer (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), som brukes i eksperimentelle studier av RAAS.

Andre angiotensinreseptorer og deres rolle hos mennesker og dyr er dårlig forstått..

AT-undertyper ble isolert fra mesangium-cellekulturen fra rotter₁-reseptorer - AT_1a og AT_1b, forskjellig i affinitet for peptidagonister av angiotensin II (disse undertypene er ikke funnet hos mennesker). AT isolert fra morkaken hos rotter_1s-en undertype av reseptorer hvis fysiologiske rolle ennå ikke er klar.

PÅ₃-reseptorer med affinitet for angiotensin II finnes på membranene til nevroner, deres funksjon er ukjent. PÅ₄-reseptorer finnes på endotelceller. Ved å samhandle med disse reseptorene stimulerer angiotensin IV frigjøringen av type 1 plasminogenaktivatorinhibitor fra endotelet. PÅ₄-reseptorer finnes også på membranene til nevroner, inkl. i hypothalamus, antagelig i hjernen, formidler de kognitive funksjoner. Tropisitet til AT₄-reseptorer, i tillegg til angiotensin IV, også angiotensin III.

Langvarige studier av RAAS avslørte ikke bare viktigheten av dette systemet i reguleringen av homeostase, i utviklingen av kardiovaskulær patologi, effekten på funksjonene til målorganene, blant hvilke de viktigste er hjertet, blodårene, nyrene og hjernen, men førte også til dannelsen av medisiner, målrettet å handle på individuelle lenker i RAAS.

Det vitenskapelige grunnlaget for dannelsen av medisiner som virker ved å blokkere angiotensinreseptorer var studiet av angiotensin II-hemmere. Eksperimentelle studier viser at angiotensin II-antagonister som er i stand til å blokkere dannelsen eller virkningen og dermed senke aktiviteten til RAAS, er hemmere av dannelsen av angiotensinogen, hemmere av reninsyntese, hemmere av dannelsen eller aktiviteten til ACE, antistoffer, antagonister for angiotensinreseptorer, inkludert syntetiske, ikke-peptidforbindelser spesifikt blokkering av antistoffer₁-reseptorer osv..

Den første blokkeringen av angiotensin II-reseptorer, introdusert i terapeutisk praksis i 1971, var saralazin, en peptidforbindelse som i struktur ligner angiotensin II. Saralazin blokkerte trykkvirkningen til angiotensin II og senket tonen i perifere kar, reduserte aldosteroninnholdet i plasma og senket blodtrykket. Men på midten av 70-tallet viste erfaringen med å bruke saralazin at den har egenskapene til en delvis agonist og i noen tilfeller gir en dårlig forutsigbar effekt (i form av overdreven hypotensjon eller hypertensjon). Samtidig manifesterte en god hypotensiv effekt seg i forhold assosiert med et høyt nivå av renin, mens det på bakgrunn av et lavt nivå av angiotensin II eller med en rask injeksjon av blodtrykket økte. På grunn av tilstedeværelsen av agonistiske egenskaper, samt på grunn av kompleksiteten i syntesen og behovet for parenteral administrasjon, fikk ikke saralazin bred praktisk bruk.

På begynnelsen av 90-tallet ble den første ikke-peptidselektive AT-antagonisten syntetisert₁-reseptor, effektiv når den tas oralt - losartan, som har fått praktisk bruk som et antihypertensivt middel.

For tiden brukes flere syntetiske ikke-peptidselektive antistoffer eller gjennomgår kliniske studier i verdens medisinsk praksis.₁-blokkerere - valsartan, irbesartan, kandesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoxomil, azilsartan medoxomil, zolarsartan, tazosartan (zolarsartan og tazosartan er ikke registrert i Russland ennå).

Det er flere klassifiseringer av angiotensin II-reseptorantagonister: etter kjemisk struktur, farmakokinetiske egenskaper, mekanisme for binding til reseptorer, etc..

Ved kjemisk struktur, ikke-peptid AT-blokkere₁-reseptorer kan deles inn i 3 hovedgrupper:

- bifenylderivater av tetrazol: losartan, irbesartan, kandesartan, valsartan, tazosartan;

- bifenyl ikke-tetrazolforbindelser - telmisartan;

- ikke-fenyl ikke-tetrazolforbindelser - eprosartan.

Ved tilstedeværelse av farmakologisk aktivitet, AT-blokkere₁-reseptorer er delt inn i aktive doseringsformer og prodrugs. Så, valsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan har selv farmakologisk aktivitet, mens candesartan cilexetil først blir aktivt etter metabolske transformasjoner i leveren.

I tillegg har AT₁-blokkere varierer avhengig av tilstedeværelse eller fravær av aktive metabolitter. Aktive metabolitter finnes i losartan og tazosartan. For eksempel har den aktive metabolitten av losartan, EXP-3174, en sterkere og mer langvarig effekt enn losartan (når det gjelder farmakologisk aktivitet, overskrider EXP-3174 losartan med 10-40 ganger).

Ved mekanismen for binding til reseptorer, AT-blokkere₁-reseptorer (så vel som deres aktive metabolitter) er delt inn i konkurrerende og ikke-konkurransedyktige angiotensin II-antagonister. Dermed binder losartan og eprosartan reversibelt til AT₁-reseptorer og er konkurransedyktige antagonister (dvs. under visse betingelser, for eksempel med en økning i nivået av angiotensin II som respons på en reduksjon i BCC, kan de forskyves fra bindingsstedene), mens valsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan, så vel som den aktive metabolitten av losartan EXP -3174 fungerer som ikke-konkurransedyktige antagonister og binder irreversibelt til reseptorer.

Den farmakologiske effekten av legemidlene i denne gruppen skyldes eliminering av kardiovaskulære effekter av angiotensin II, inkl. vasopressor.

Det antas at den antihypertensive effekten og andre farmakologiske effekter av angiotensin II-reseptorantagonister realiseres på flere måter (en direkte og flere indirekte).

Hovedvirkningsmekanismen til legemidler i denne gruppen er assosiert med blokkeringen av AT₁-reseptorer. Alle er svært selektive AT-antagonister.₁-reseptorer. Det ble vist at deres tilhørighet til AT₁- overstiger AT₂-reseptorer tusen ganger: for losartan og eprosartan mer enn 1000 ganger, telmisartan - mer enn 3000 ganger, irbesartan - 8,5 tusen ganger, aktiv metabolitt av losartan EXP-3174 og kandesartan - 10 tusen ganger, olmesartan - 12 ganger, 5 tusen, valsartan - 20 tusen ganger.

PÅ blokade₁-reseptorer forhindrer utviklingen av effekten av angiotensin II, formidlet av disse reseptorene, som forhindrer den ugunstige effekten av angiotensin II på vaskulær tone og ledsages av en reduksjon i forhøyet blodtrykk. Langvarig bruk av disse legemidlene fører til en svekkelse av de proliferative effektene av angiotensin II på vaskulære glatte muskelceller, mesangialceller, fibroblaster, en reduksjon i kardiomyocytthypertrofi, etc..

Det er kjent at AT₁-reseptorene til cellene i det juxtaglomerulære apparatet til nyrene er involvert i reguleringen av reninfrigjøring (i henhold til prinsippet om negativ tilbakemelding). PÅ blokade₁-reseptorer forårsaker en kompenserende økning i reninaktivitet, en økning i produksjonen av angiotensin I, angiotensin II, etc..

Under forhold med økt innhold av angiotensin II på bakgrunn av AT-blokkade₁-reseptorer, manifesteres de beskyttende egenskapene til dette peptidet, som realiseres gjennom stimulering av AT₂-reseptorer og uttrykt i vasodilatasjon, bremsing av proliferative prosesser, etc..

I tillegg, på bakgrunn av et økt nivå av angiotensiner I og II, oppstår dannelsen av angiotensin- (1-7). Angiotensin- (1-7) dannes av angiotensin I under påvirkning av nøytral endopeptidase og fra angiotensin II under påvirkning av prolylendopeptidase og er et annet RAAS-effektorpeptid som har vasodilaterende og natriuretiske effekter. Effektene av angiotensin- (1-7) formidles gjennom det såkalte, ennå ikke identifiserte, AT_x reseptorer.

Nyere studier av endotel dysfunksjon ved hypertensjon antyder at de kardiovaskulære effektene av angiotensinreseptorblokkere også kan være assosiert med endotelmodulering og effekter på nitrogenoksidproduksjon (NO). De oppnådde eksperimentelle dataene og resultatene av individuelle kliniske studier er ganske motstridende. Kanskje på bakgrunn av AT-blokaden₁-reseptorer, øker endotelavhengig syntese og frigjøring av nitrogenoksid, som fremmer vasodilatasjon, en reduksjon i blodplateaggregering og en reduksjon i celleproliferasjon.

Dermed ble den spesifikke blokkeringen av AT₁-reseptorer gir en uttalt antihypertensiv og organobeskyttende effekt. På bakgrunn av AT-blokaden₁-reseptorer, er den negative effekten av angiotensin II (og angiotensin III, som har en affinitet for angiotensin II-reseptorer) på det kardiovaskulære systemet hemmet, og antagelig manifesteres dets beskyttende effekt (ved å stimulere AT₂-reseptorer), og virkningen av angiotensin- (1-7) utvikler seg ved å stimulere AT_x -reseptorer. Alle disse effektene bidrar til vasodilatasjon og svekkelse av den proliferative virkningen av angiotensin II på vaskulære og hjerteceller..

PÅ antagonister₁-reseptorer kan trenge gjennom blod-hjerne-barrieren og hemme aktiviteten til mediatorprosesser i det sympatiske nervesystemet. Blokkerer presynaptiske AT-er₁-reseptorer for sympatiske nevroner i sentralnervesystemet, hemmer de frigjøring av noradrenalin og reduserer stimuleringen av vaskulære adrenerge reseptorer, som fører til vasodilatasjon. Eksperimentelle studier viser at denne tilleggsmekanismen for vasodilaterende virkning er mer karakteristisk for eprosartan. Data om effekten av losartan, irbesartan, valsartan osv. På det sympatiske nervesystemet (som manifesterte seg i doser som overstiger terapeutiske) er svært motstridende..

Alle AT-reseptorblokkere₁ virker gradvis, den antihypertensive effekten utvikler seg jevnt, innen flere timer etter å ha tatt en enkelt dose, og varer opptil 24 timer. Ved regelmessig bruk oppnås vanligvis en uttalt terapeutisk effekt etter 2-4 uker (opptil 6 uker) av behandlingen.

Funksjonene i farmakokinetikken til legemidlene i denne gruppen gjør det enkelt for pasienter å bruke dem. Disse medisinene kan tas med eller uten mat. En enkelt dose er nok til å gi en god hypotensiv effekt i løpet av dagen. De er like effektive hos pasienter av forskjellig kjønn og alder, inkludert pasienter over 65 år.

Kliniske studier viser at alle angiotensinreseptorblokkere har høy antihypertensiv og uttalt organbeskyttende effekt, god toleranse. Dette gjør at de kan brukes sammen med andre antihypertensiva for behandling av pasienter med kardiovaskulær patologi..

Hovedindikasjonen for klinisk bruk av angiotensin II-reseptorblokkere er behandling av arteriell hypertensjon av varierende alvorlighetsgrad. Mulig monoterapi (for mild arteriell hypertensjon) eller i kombinasjon med andre antihypertensiva (for moderat og alvorlig form).

For øyeblikket, ifølge anbefalingene fra WHO / IOG (International Society for Hypertension), foretrekkes kombinasjonsterapi. Den mest rasjonelle for angiotensin II-reseptorantagonister er deres kombinasjon med tiaziddiuretika. Tilsetningen av et vanndrivende middel i lave doser (f.eks. 12,5 mg hydroklortiazid) kan forbedre effektiviteten av behandlingen, som resultatene av randomiserte multisenterforsøk viser. Det er laget preparater som inkluderer denne kombinasjonen - Gizaar (losartan + hydroklortiazid), ko-diovan (valsartan + hydroklortiazid), Coaprovel (irbesartan + hydroklortiazid), Atakand Plus (kandesartan + hydroklortiazid) (telikardis + hydroklortiazid), Micardis Plus.

En rekke multisenterstudier (ELITE, ELITE II, Val-HeFT, etc.) har vist effektiviteten av bruken av noen AT-antagonister₁-reseptorer i CHF. Resultatene av disse studiene er tvetydige, men generelt indikerer de høy effektivitet og bedre toleranse (sammenlignet med ACE-hemmere).

Resultatene av eksperimentelle og kliniske studier indikerer at AT-reseptorblokkere₁-undertype forhindrer ikke bare prosesser med kardiovaskulær ombygging, men forårsaker også omvendt utvikling av venstre ventrikkelhypertrofi (LVH). Spesielt ble det vist at pasienter med langvarig behandling med losartan hadde en tendens til en reduksjon i størrelsen på venstre hjertekammer under systol og diastol, en økning i hjerteinfarkt. Regresjon av LVH ble observert ved langvarig bruk av valsartan og eprosartan hos pasienter med arteriell hypertensjon. Noen reseptorblokkere av AT-undertypen₁ funnet evnen til å forbedre nyrefunksjonen, inkl. med diabetisk nefropati, samt indikatorer for sentral hemodynamikk i CHF. Mens kliniske observasjoner om effekten av disse midlene på målorganene er få, men forskning på dette området fortsetter aktivt.

Kontraindikasjoner for bruk av angiotensin AT-blokkere₁-reseptorer er individuell overfølsomhet, graviditet, amming.

Dataene som er innhentet i dyreforsøk indikerer at agenser som har en direkte effekt på RAAS kan forårsake skade på fosteret, fostrets og det nyfødte død. Spesielt farlig er effekten på fosteret i graviditetens II og III trimester, fordi mulig utvikling av hypotensjon, hypoplasia i hodeskallen, anuri, nyresvikt og død hos fosteret. Direkte indikasjoner på utviklingen av slike feil når du tar AT-blokkere₁-det er ingen reseptorer, men midlene til denne gruppen bør ikke brukes under graviditet, og hvis graviditet oppdages under behandlingen, bør inntaket avbrytes.

Det er ingen informasjon om AT-blokkere₁-reseptorer trenger inn i morsmelk hos kvinner. I eksperimenter på dyr ble det imidlertid funnet at de trenger inn i melken til ammende rotter (betydelige konsentrasjoner av ikke bare stoffene selv, men også deres aktive metabolitter finnes i melk av rotter). I denne forbindelse AT-blokkere₁-reseptorer brukes ikke hos ammende kvinner, og hvis terapi er nødvendig for moren, stopper amming.

Du bør avstå fra å bruke disse legemidlene i pediatrisk praksis, siden sikkerheten og effektiviteten av bruken av dem til barn ikke er bestemt..

For terapi med AT-antagonister₁ angiotensinreseptorer, det er en rekke begrensninger. Forsiktighet bør utvises hos pasienter med redusert BCC og / eller hyponatremi (under behandling med diuretika, begrensning av saltinntak med diett, diaré, oppkast), samt hos pasienter i hemodialyse, fordi utvikling av symptomatisk hypotensjon er mulig. Vurdering av risiko / nytte-forhold er nødvendig hos pasienter med renovaskulær hypertensjon på grunn av bilateral nyrearteriestenose eller nyrearteriestenose i en ensom nyre. overdreven hemming av RAAS øker i disse tilfellene risikoen for alvorlig hypotensjon og nyresvikt. Det bør brukes med forsiktighet ved aorta- eller mitralstenose, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati. På bakgrunn av nedsatt nyrefunksjon er overvåking av serumkalium og kreatininnivåer nødvendig. Ikke anbefalt for pasienter med primær hyperaldosteronisme, fordi i dette tilfellet er medisiner som hemmer RAAS ineffektive. Det er utilstrekkelige data om bruk hos pasienter med alvorlig leversykdom (for eksempel med skrumplever).

Hittil rapporterte bivirkninger med angiotensin II-reseptorantagonister er vanligvis milde, forbigående og sjelden å avbryte behandlingen. Den totale forekomsten av bivirkninger er sammenlignbar med placebo, noe som blir vist i resultatene av placebokontrollerte studier. De vanligste bivirkningene er hodepine, svimmelhet, generell svakhet, etc. Angiotensinreseptorantagonister har ikke direkte effekt på metabolismen av bradykinin, substans P, andre peptider og forårsaker derfor ikke tørr hoste, som ofte oppstår under behandling med ACE-hemmere.

Når du tar medisiner i denne gruppen, er det ingen effekt av hypotensjon av den første dosen, som oppstår når du tar ACE-hemmere, og plutselig kansellering er ikke ledsaget av utvikling av rebound hypertensjon.

Resultatene av multisenter placebokontrollerte studier viser høy effekt og god toleranse for AT-antagonister₁-angiotensin II-reseptorer. Imidlertid er bruken så langt begrenset av mangel på data om langtidseffekten av bruken. Ifølge WHO / MTF-eksperter er det tilrådelig å bruke dem til behandling av arteriell hypertensjon i tilfelle intoleranse overfor ACE-hemmere, spesielt i tilfelle indikasjon på hostehistorie forårsaket av ACE-hemmere..

Flere kliniske studier pågår, inkl. og multisenter, viet til studien av effekten og sikkerheten ved bruk av angiotensin II-reseptorantagonister, deres effekt på dødelighet, pasientens varighet og livskvalitet og i sammenligning med antihypertensiva og andre legemidler ved behandling av arteriell hypertensjon, kronisk hjertesvikt, aterosklerose, etc..

Angiotensin II reseptorantagonister. Formasjonsveier og reseptorer. Hovedeffekter. Indikasjon, kontraindikasjon og bivirkninger. Liste over narkotika.

1998 markerte 100-årsjubileet for oppdagelsen av renin av den svenske fysiologen R. Tigerstedt. Nesten 50 år senere, i 1934, viste Goldblatt og medforfattere, ved å bruke en modell av reninavhengig hypertensjon, først nøkkelrollen til dette hormonet i reguleringen av blodtrykket. Syntesen av angiotensin II av Brown-Menendez (1939) og Page (1940) var et annet skritt mot å vurdere den fysiologiske rollen til renin-angiotensinsystemet. Utviklingen av de første inhibitorene av renin-angiotensinsystemet på 70-tallet (teprotid, saralazin og deretter captopril, enalapril, etc.) gjorde det mulig for første gang å påvirke funksjonene til dette systemet. Den neste utviklingen var dannelsen av forbindelser som selektivt blokkerer angiotensin II-reseptorer. Deres selektive blokade er en grunnleggende ny tilnærming for å eliminere de negative effektene av aktivering av renin-angiotensinsystemet. Opprettelsen av disse stoffene åpnet for nye perspektiver i behandlingen av hypertensjon, hjertesvikt, diabetisk nefropati..

Veier for dannelse av angiotensin II

I samsvar med klassiske konsepter dannes det viktigste effektorhormonet i renin-angiotensinsystemet, angiotensin II, i den systemiske sirkulasjonen som et resultat av en kaskade av biokjemiske reaksjoner. I 1954 slo L. Skeggs og en gruppe spesialister fra Cleveland fast at angiotensin presenteres i sirkulerende blod i to former: i form av dekapeptid og oktapeptid, senere kalt angiotensin I og angiotensin II.

Angiotensin I dannes som et resultat av spaltingen fra angiotensinogen produsert av leverceller. Reaksjonen utføres under påvirkning av renin. Deretter eksponeres dette inaktive dekaptidet for ACE og omdannes i løpet av kjemisk transformasjon til det aktive oktapeptidet angiotensin II, som er en kraftig vasokonstriktorfaktor..

I tillegg til angiotensin II medieres de fysiologiske effektene av renin-angiotensinsystemet av flere andre biologisk aktive stoffer. Den viktigste av disse er angiotensin (1-7), som hovedsakelig dannes av angiotensin I, og også (i mindre grad) fra angiotensin II. Heptapeptid (1-7) har en vasodilaterende og antiproliferativ effekt. Det har ingen effekt på sekresjonen av aldosteron, i motsetning til angiotensin II..

Under påvirkning av proteinaser dannes flere aktive metabolitter fra angiotensin II - angiotensin III, eller angiotensin (2-8) og angiotensin IV, eller angiotensin (3-8). Prosesser som øker blodtrykket er assosiert med angiotensin III - stimulering av angiotensinreseptorer og dannelsen av aldosteron.

Studier de siste to tiårene har vist at angiotensin II dannes ikke bare i systemisk sirkulasjon, men også i forskjellige vev, der alle komponenter i renin-angiotensinsystemet (angiotensinogen, renin, ACE, angiotensinreseptorer) er funnet, samt uttrykk for renin- og angiotensin II-gener.... Betydningen av vevssystemet skyldes dets ledende rolle i de patogenetiske mekanismene for dannelsen av sykdommer i det kardiovaskulære systemet på organnivå..

I samsvar med konseptet med to-komponent-naturen til renin-angiotensinsystemet, er den systemiske koblingen tildelt en ledende rolle i dets kortsiktige fysiologiske effekter. Vevsleddet til renin-angiotensinsystemet gir en langsiktig effekt på organers funksjon og struktur. Vasokonstriksjon og frigjøring av aldosteron som respons på angiotensinstimulering er umiddelbare reaksjoner som oppstår i løpet av sekunder, i samsvar med deres fysiologiske rolle som støtte for sirkulasjon etter blodtap, dehydrering eller ortostatisk endring. Andre effekter - hjerteinfarkt, hjertesvikt - utvikler seg over en lang periode. For patogenesen av kroniske sykdommer i det kardiovaskulære systemet er langsomme responser utført på vevsnivå viktigere enn raske responser implementert av den systemiske koblingen av renin-angiotensinsystemet..

I tillegg til den ACE-avhengige omdannelsen av angiotensin I til angiotensin II, er alternative veier for dets dannelse etablert. Det ble funnet at akkumuleringen av angiotensin II fortsetter, til tross for den nesten fullstendige blokkeringen av ACE ved hjelp av dens hemmer enalapril. Deretter ble det funnet at dannelsen av angiotensin II skjer på nivået av vevsleddet til renin-angiotensinsystemet uten deltagelse av ACE. Omdannelsen av angiotensin I til angiotensin II utføres med deltakelse av andre enzymer - tonin, chymaser og cathepsin. Disse spesifikke proteinasene er i stand til ikke bare å omdanne angiotensin I til angiotensin II, men også spalting angiotensin II direkte fra angiotensinogen uten involvering av renin. I organer og vev er det ledende stedet tatt av banene til angiotensin II-dannelse uavhengig av ACE. Så i det menneskelige hjertemuskelen dannes omtrent 80% av det uten deltagelse av ACE.

I nyrene er innholdet av angiotensin II to ganger høyere enn innholdet av substratet angiotensin I, noe som indikerer utbredelsen av den alternative dannelsen av angiotensin II direkte i organets vev..

Angiotensin II reseptorer

Hovedeffektene av angiotensin II er gjennom interaksjon med spesifikke cellulære reseptorer. Foreløpig har flere typer og undertyper av angiotensinreseptorer blitt identifisert: AT1, AT2, AT3 og AT4. Hos mennesker finnes bare AT1-, og AT2-reseptorer. Den første typen reseptorer er delt inn i to undertyper - AT1A og AT1B. Tidligere ble det antatt at AT1A og AT2B undertypene bare er tilgjengelige hos dyr, men nå er de identifisert hos mennesker. Funksjonene til disse isoformene er ikke helt klare. AT1A-reseptorer råder i vaskulære glatte muskelceller, hjerte, lunger, eggstokker og hypothalamus. Overvekt av AT1A-reseptorer i vaskulære glatte muskler indikerer deres rolle i prosessene med vasokonstriksjon. På grunn av det faktum at AT1B-reseptorer råder i binyrene, livmoren, fremre hypofysen, kan det antas at de er involvert i prosessene med hormonell regulering. Tilstedeværelsen av AT1C, en undertype av reseptorer i gnagere, antas, men deres eksakte lokalisering er ikke fastslått.

Det er kjent at alle kardiovaskulære så vel som ekstrakardiale effekter av angiotensin II medieres hovedsakelig gjennom AT1-reseptorer..

De finnes i vevene i hjertet, leveren, hjernen, nyrene, binyrene, livmoren, endotelceller og glatte muskelceller, fibroblaster, makrofager, perifere sympatiske nerver, i hjerteledningssystemet.

Mye mindre er kjent om AT2-reseptorer enn om AT1-reseptorer. AT2-reseptoren ble først klonet i 1993, og dens lokalisering på X-kromosomet ble etablert. I den voksne kroppen er AT2-reseptorer tilstede i høye konsentrasjoner i binyremedulla, i livmoren og eggstokkene; de ​​finnes også i det vaskulære endotel, hjertet og forskjellige regioner i hjernen. I embryonale vev er AT2-reseptorer representert mye bredere enn hos voksne og er dominerende i dem. Rett etter fødselen blir "AT2-reseptoren" slått av "og aktivert under visse patologiske tilstander, for eksempel hjerteinfarkt, hjertesvikt og vaskulær skade. Det faktum at AT2-reseptorer er mest representert i fostervev og at konsentrasjonen deres reduseres kraftig de første ukene etter fødselen, indikerer deres rolle i prosesser assosiert med cellevekst, differensiering og utvikling..

Det antas at AT2-reseptorer formidler apoptose - programmert celledød, som er en naturlig konsekvens av prosessene for dens differensiering og utvikling. På grunn av dette har stimulering av AT2-reseptorer en antiproliferativ effekt..

AT2-reseptorer betraktes som en fysiologisk motvekt til AT1-reseptorer. Tilsynelatende kontrollerer de gjengroing mediert gjennom AT1-reseptorer eller andre vekstfaktorer, og motvirker også vasokonstriktoreffekten av AT1-reseptorstimulering..

Det antas at den viktigste mekanismen for vasodilatasjon ved stimulering av AT2-reseptorer er dannelsen av nitrogenoksid (NO) av det vaskulære endotel..

Effekter av angiotensin II

Hjerte

Effekten av angiotensin II på hjertet utføres både direkte og indirekte - gjennom en økning i sympatisk aktivitet og aldosteronkonsentrasjon i blodet, en økning i etterbelastning på grunn av vasokonstriksjon. Den direkte effekten av angiotensin II på hjertet består i en inotrop effekt, så vel som i en økning i veksten av kardiomyocytter og fibroblaster, noe som bidrar til myokardiell hypertrofi.

Angiotensin II er involvert i progresjonen av hjertesvikt, forårsaker uønskede effekter som økt pre- og etterbelastning på myokardiet som et resultat av venokonstriksjon og innsnevring av arterioler, etterfulgt av en økning i venøs retur av blod til hjertet og en økning i systemisk vaskulær motstand; aldosteronavhengig væskeretensjon i kroppen, noe som fører til en økning i volumet av sirkulerende blod; aktivering av det sympatiske binyresystemet og stimulering av spredning og fibroelastose i myokardiet.

Fartøy

Interaksjon med AT, vaskulære reseptorer, angiotensin II har en vasokonstriktoreffekt, noe som fører til en økning i blodtrykket.

Hypertrofi og hyperplasi av glatte muskelceller, hyperproduksjon av kollagen av vaskulærveggen, stimulering av endotelsyntese og inaktivering av NO-mediert vaskulær avslapning bidrar også til en økning i OPSS..

De vasokonstriktive effektene av angiotensin II i forskjellige deler av karsengen er ikke de samme. Den mest uttalt vasokonstriksjonen på grunn av sin effekt på AT, -reseptorer er observert i karene i bukhinnen, nyrene og huden. En mindre signifikant vasokonstriktoreffekt manifesterer seg i karene i hjernen, lungene, hjertet og skjelettmuskulaturen.

Nyre

Nyreeffektene av angiotensin II spiller en viktig rolle i blodtrykksreguleringen. Aktivering av nyre-AT1-reseptorene fremmer natriumretensjon og derfor væskeretensjon i kroppen. Denne prosessen realiseres ved å øke syntesen av aldosteron og den direkte virkningen av angiotensin II på den proksimale delen av det nedadgående tubuli av nefronet..

Nyrekar, spesielt efferente arterioler, er ekstremt følsomme for angiotensin II. Ved å øke motstanden til afferente nyrekar, forårsaker angiotensin II en reduksjon i renal plasmastrømning og en reduksjon i glomerulær filtreringshastighet, og innsnevring av efferente arterioler bidrar til en økning i glomerulært trykk og utseendet til proteinuria.

Den lokale dannelsen av angiotensin II har en avgjørende innflytelse på reguleringen av nyrefunksjonen. Det virker direkte på nyretubuli, øker Na + reabsorpsjon, bidrar til sammentrekning av mesangialceller, noe som reduserer det totale overflatearealet av glomeruli.

Nervesystemet

Effektene på grunn av innflytelsen av angiotensin II på sentralnervesystemet manifesteres av sentrale og perifere reaksjoner. Effekten av angiotensin på de sentrale strukturene forårsaker en økning i blodtrykket, stimulerer frigjøring av vasopressin og adrenokortikotropisk hormon. Aktivering av angiotensinreseptorer i de perifere delene av nervesystemet fører til økt sympatisk nevrotransmisjon og hemming av gjenopptaket av noradrenalin i nerveender.

Andre vitale effekter av angiotensin II er stimulering av syntesen og frigjøringen av aldosteron i binyrens glomerulære sone, deltakelse i prosessene med betennelse, aterogenese og regenerering. Alle disse reaksjonene spiller en viktig rolle i patogenesen av sykdommer i det kardiovaskulære systemet..

Angiotensin II reseptor blokkerende medisiner

Forsøk på å oppnå blokkering av renin-angiotensinsystemet på reseptornivå har blitt utført i lang tid. I 1972 ble peptidet angiotensin II-antagonist saralazin syntetisert, men det fant ikke terapeutisk bruk på grunn av sin korte halveringstid, delvis agonistiske aktivitet og behovet for intravenøs administrering. Grunnlaget for dannelsen av den første ikke-peptidblokkeringen av angiotensinreseptorer var forskningen fra japanske forskere, som i 1982 innhentet data om imidazolderivaters evne til å blokkere AT1-reseptorer. I 1988 syntetiserte en gruppe forskere ledet av R. Timmermans den ikke-peptide angiotensin II-antagonisten losartan, som ble prototypen til en ny gruppe antihypertensiva. Brukt på klinikken siden 1994.

Deretter ble en rekke AT1-reseptorblokkere syntetisert, men for tiden har bare noen få medikamenter funnet klinisk bruk. De er forskjellige i biotilgjengelighet, absorpsjonsnivå, vevsfordeling, eliminasjonshastighet, tilstedeværelse eller fravær av aktive metabolitter..

Hovedeffektene av AT1-reseptorblokkere

Effektene av angiotensin II-antagonister skyldes deres evne til å binde seg til spesifikke reseptorer av sistnevnte. Disse medisinene har høy spesifisitet og forhindrer virkningen av angiotensin II på vevsnivå, og gir en mer fullstendig blokkering av renin-angiotensinsystemet sammenlignet med ACE-hemmere. Fordelen med AT1-reseptorblokkere fremfor ACE-hemmere er også fraværet av en økning i nivået av kininer under deres bruk. Dette unngår uønskede bivirkninger forårsaket av akkumulering av bradykinin, som hoste og angioødem..

Blokkering av AT1-reseptorer av angiotensin II-antagonister fører til undertrykkelse av de viktigste fysiologiske effektene:

• vasokonstriksjon
• aldosteronsyntese
• frigjøring av katekolaminer fra binyrene og presynaptiske membraner
• frigjøring av vasopressin
• bremser prosessen med hypertrofi og spredning i vaskulærvegg og hjerteinfarkt

Hemodynamiske effekter

Den viktigste hemodynamiske effekten av AT1-reseptorblokkere er vasodilatasjon og derfor en reduksjon i blodtrykket..

Den antihypertensive effekten av legemidler avhenger av den opprinnelige aktiviteten til renin-angiotensinsystemet: hos pasienter med høy reninaktivitet virker de sterkere.

Mekanismene der angiotensin II-antagonister reduserer vaskulær motstand, er som følger:

• undertrykkelse av vasokonstriksjon og hypertrofi av vaskulærvegg forårsaket av angiotensin II
• reduksjon i Na + reabsorpsjon på grunn av den direkte virkningen av angiotensin II på nyretubuli og gjennom en reduksjon i frigjøringen av aldosteron
• eliminering av sympatisk stimulering på grunn av angiotensin II
• regulering av baroreseptorreflekser ved å hemme strukturene til renin-angiotensinsystemet i hjernevevet
• en økning i innholdet av angiotensin, som stimulerer syntesen av vasodilator prostaglandiner
• redusert frigjøring av vasopressin
• modulerende effekt på vaskulært endotel
• økt dannelse av nitrogenoksid av endotel på grunn av aktivering av AT2-reseptorer og bradykinin-reseptorer ved økte nivåer av sirkulerende angiotensin II

Alle AT1-reseptorblokkere har en langtids antihypertensiv effekt som varer i 24 timer. Den manifesterer seg etter 2-4 ukers behandling og når maksimalt 6-8 ukers behandling. De fleste medisiner har en doseavhengig reduksjon i blodtrykket. De forstyrrer ikke hans normale daglige rytme. Tilgjengelige kliniske observasjoner indikerer at langvarig administrering av angiotensinreseptorblokkere (i 2 år eller mer) ikke utvikler motstand mot deres virkning. Kansellering av behandlingen fører ikke til en "rebound" økning i blodtrykket. AT1-reseptorblokkere senker ikke blodtrykket hvis det er innenfor normalområdet.

Sammenlignet med antihypertensiva av andre klasser, ble det bemerket at AT1-reseptorblokkere, som har en lignende antihypertensiv effekt, forårsaker færre bivirkninger og tolereres bedre av pasienter..

Handling på hjerteinfarkt

En reduksjon i blodtrykket ved bruk av AT1-reseptorblokkere ledsages ikke av en økning i hjertefrekvensen. Dette kan både skyldes en reduksjon i perifer sympatisk aktivitet og den sentrale virkningen av legemidler på grunn av hemming av aktiviteten til vevsleddet i renin-angiotensinsystemet på nivået av hjernestrukturer..

Spesielt viktig er blokkeringen av aktiviteten til dette systemet direkte i myokardiet og den vaskulære veggen, noe som bidrar til regresjon av myokardial og vaskulær vegghypertrofi. AT1-reseptorblokkere hemmer ikke bare vekstfaktorer, hvis virkning medieres gjennom aktivering av AT1-reseptorer, men virker også på AT2-reseptorer. Undertrykkelse av AT1-reseptorer forbedrer stimuleringen av AT2-reseptorer på grunn av en økning i innholdet av angiotensin II i blodplasmaet. Stimulering av AT2-reseptorer bremser veksten og hyperplasien av vaskulære glatte muskler og endotelceller, og undertrykker også kollagensyntese av fibroblaster..

Effekten av AT1-reseptorblokkere på prosessene med hypertrofi og hjertemodellering er av terapeutisk betydning i behandlingen av iskemisk og hypertensiv kardiomyopati, så vel som kardiosklerose hos pasienter med koronararteriesykdom. Eksperimentelle studier har vist at medisiner i denne klassen øker koronarreserven. Dette skyldes det faktum at svingninger i koronar blodstrøm avhenger av tonen i koronarkarene, diastolisk perfusjonstrykk, end-diastolisk trykk i LV - faktorer modulert av angiotensin II-antagonister. AT1-reseptorblokkere nøytraliserer også deltakelsen av angiotensin II i prosessene med aterogenese, og reduserer aterosklerotisk skade på hjertekarene.

Effekter på nyrene

Nyrene er et målorgan i hypertensjon, hvis funksjon er betydelig påvirket av AT1-reseptorblokkere. Blokkaden av AT1-reseptorer i nyrene bidrar til å redusere tonen til de efferente arterioler og øke renal plasmastrømning. I dette tilfellet endres eller øker den glomerulære filtreringshastigheten.

AT1-reseptorblokkere, som fremmer utvidelse av efferente nyrearterioler og en reduksjon i intraglomerulært trykk, samt undertrykkelse av nyreeffekten av angiotensin II (økt natriumreabsorpsjon, dysfunksjon av mesangialceller, aktivering av glomerulær skleroseprosesser), forhindrer progresjon av nyresvikt. På grunn av en selektiv reduksjon i tonen til efferente arterioler og følgelig en reduksjon i intraglomerulært trykk, reduserer legemidlene proteinuri hos pasienter med hypertensiv og diabetisk nefropati..

Det må imidlertid huskes at AT1-reseptorblokkere hos pasienter med ensidig nyrearteriestenose kan forårsake en økning i plasmakreatininnivået og akutt nyresvikt..

Blokkaden av AT, -reseptorer har en moderat natriuretisk effekt ved direkte å undertrykke natriumreabsorpsjon i den proksimale tubuli, samt ved å hemme syntesen og frigjøringen av aldosteron. Redusert aldosteron-mediert natriumreabsorpsjon i distal tubuli bidrar til en viss vanndrivende effekt.

Losartan, den eneste AT1-reseptorblokkeringen, har en doseavhengig urikosurisk effekt. Denne effekten avhenger ikke av aktiviteten til renin-angiotensinsystemet og bruken av bordsalt. Dens mekanisme er ennå ikke helt klar..

Nervesystemet

Blokkere av AT, -reseptorer reduserer nevrotransmisjon, og hemmer perifer sympatisk aktivitet ved å blokkere presynaptiske adrenerge reseptorer. Med eksperimentell intracerebral administrering av legemidler undertrykkes sentrale sympatiske responser på nivået av paraventrikulære kjerner. Som et resultat av virkningen på sentralnervesystemet, reduseres frigjøring av vasopressin, følelsen av tørst avtar.

Indikasjoner for bruk av AT1-reseptorblokkere og bivirkninger

Foreløpig er den eneste indikasjonen for bruk av AT1-reseptorblokkere hypertensjon. Muligheten for deres bruk hos pasienter med LVH, kronisk hjertesvikt, diabetisk nefropati blir avklart i løpet av kliniske studier..

Et særtrekk ved den nye klassen med antihypertensiva er god toleranse sammenlignet med placebo. Bivirkninger når du bruker dem blir observert mye sjeldnere enn når du bruker ACE-hemmere. I motsetning til sistnevnte er ikke bruk av angiotensin II-antagonister ledsaget av akkumulering av bradykinin og utseende av hoste forårsaket av dette. Angioneurotisk ødem er også mye mindre vanlig..

I likhet med ACE-hemmere kan disse stoffene forårsake en ganske rask reduksjon i blodtrykket i reninavhengige former for hypertensjon. Hos pasienter med bilateral innsnevring av nyrearteriene i nyrene kan nyrefunksjonen forverres. Hos pasienter med kronisk nyresvikt er det en risiko for å utvikle hyperkalemi på grunn av hemming av frigjøring av aldosteron under behandlingen..

Bruk av AT1-reseptorblokkere under graviditet er kontraindisert på grunn av muligheten for fosterutviklingsforstyrrelser og fosterdød.

Til tross for de nevnte uønskede effektene, er AT1-reseptorblokkere den mest godt tolererte gruppen av antihypertensiva av pasienter med lavest forekomst av bivirkninger..

AT1-reseptorantagonister er godt kombinert med nesten alle grupper av antihypertensiva. Kombinasjonen med diuretika er spesielt effektiv.

Losartan

Det er den første ikke-peptid-blokkeringen av AT1-reseptorer, som ble prototypen til denne klassen av antihypertensive stoffer. Det er et derivat av benzylimidazol, har ingen agonistaktivitet mot AT1-reseptorer, som blokkerer 30 000 ganger mer aktivt enn AT2-reseptorer. Halveringstiden for losartan er kort - 1,5-2,5 timer. Under den første passeringen gjennom leveren metaboliseres losartan med dannelsen av den aktive metabolitten EPX3174, som er 15-30 ganger mer aktiv enn losartan og har en lengre halveringstid - fra 6 til 9 timer. de biologiske effektene av losartan skyldes denne metabolitten. I likhet med losartan, er det preget av høy selektivitet for AT1-reseptorer og mangel på agonistisk aktivitet..

Den orale biotilgjengeligheten av losartan er bare 33%. Utskillelsen utføres med galle (65%) og urin (35%). Nedsatt nyrefunksjon påvirker ubetydelig farmakokinetikken til legemidlet, mens med leverdysfunksjon reduseres clearance av begge aktive midlene, og konsentrasjonen i blodet øker.

Noen forfattere mener at å øke dosen av legemidlet mer enn 50 mg per dag ikke gir en ekstra antihypertensiv effekt, mens andre observerte en mer signifikant reduksjon i blodtrykket da dosen ble økt til 100 mg / dag. En ytterligere økning i dosen fører ikke til en økning i effektiviteten av stoffet.

Store håp var knyttet til bruk av losartan hos pasienter med kronisk hjertesvikt. Grunnlaget var dataene i ELITE-studien (1997), der losartanbehandling (50 mg / dag) i 48 uker reduserte risikoen for død med 46% hos pasienter med kronisk hjertesvikt, sammenlignet med kaptopril, administrert 50 mg 3 ganger daglig. Siden denne studien ble utført hos relativt små (722) pasienter, ble en større studie ELITE II (1992) gjennomført, inkludert 3152 pasienter. Målet var å studere effekten av losartan på prognosen til pasienter med kronisk hjertesvikt. Resultatene av denne studien bekreftet imidlertid ikke den optimistiske prognosen - dødeligheten til pasienter behandlet med kaptopril og losartan var nesten den samme..

Irbesartan

Irbesartan er en svært spesifikk AT1-reseptorblokker. Når det gjelder kjemisk struktur, tilhører den imidazolderivater. Har høy affinitet for AT1-reseptorer, 10 ganger høyere enn losartan i selektivitet.

Ved sammenligning av den antihypertensive effekten av irbesartan i en dose på 150-300 mg / dag og losartan i en dose på 50-100 mg / dag, ble det lagt merke til at irbesartan reduserte DBP mer enn 24 timer etter administrering enn losartan. Etter 4 ukers behandling øker du dosen for å oppnå målet DBP-nivå (Telmisartan

Telmisartan har en hemmende effekt på AT1-reseptorer, 6 ganger høyere enn losartan. Det er et lipofilt stoff, som det trenger godt inn i vevet.

Sammenligning av den antihypertensive effekten av telmisartan med andre moderne medisiner viser at den ikke er dårligere enn noen av dem..

Effekten av telmisartan er doseavhengig. En økning i den daglige dosen fra 20 mg til 80 mg er ledsaget av en dobbelt økning i effekten på SBP, samt en mer signifikant reduksjon i DBP. En økning i dosen på mer enn 80 mg per dag gir ikke en ytterligere reduksjon i blodtrykket.

Valsartan

En vedvarende reduksjon i SBP og DBP oppstår etter 2-4 ukers regelmessig bruk, som andre AT1-reseptorblokkere. En økning i effekten observeres etter 8 uker. Daglig overvåking av blodtrykk indikerer at valsartan ikke bryter den normale døgnrytmen, og T / P-indeksen er ifølge forskjellige kilder 60-68%. Effektivitet er uavhengig av kjønn, alder og rase. Valsartan er ikke dårligere når det gjelder antihypertensiv effekt overfor amlodipin, hydroklortiazid og lisinopril, og overgår dem i toleranse..

I VALUE-studien, som ble lansert i 1999 og inkluderer 14.400 pasienter med hypertensjon fra 31 land, vil en sammenlignende vurdering av effekten av valsartan og amlodipin på endepunkter gjøre det mulig å bestemme om de, som relativt nye legemidler, har fordeler ved å påvirke risikoen. utvikling av komplikasjoner hos pasienter med hypertensjon sammenlignet med diuretika og betablokkere.